关键词：线粒体DNA；皮尔逊综合征；多系统遗传病；
引言皮尔逊综合征(Pearson Syndrome，PS)是一种由线粒体DNA缺失引起的罕见多系统遗传病，主要影响骨髓和胰腺功能。该病通常在婴儿早期发病，以难治性贫血为主要表现，并逐渐累及多个器官系统。由于PS多为散发病例，临床表型复杂多样，且缺乏大样本的系统性研究，给临床诊断和治疗带来挑战。
为此，研究团队对一例中国男童PS病例进行了临床特征分析和基因检测，通过线粒体全基因组测序和全外显子测序明确了患者的遗传学病因，并分析了突变与临床表型的关联。通过文献检索收集139例PS病例资料，系统总结了该疾病的临床表现谱系和遗传特征。
在数据分析过程中，研究团队使用Sentieon将核基因组reads比对到hg19。将线粒体基因组的reads比对到hg38。
展开剩余91%研究发现该病具有显著的临床异质性：86.2%的患者以难治性贫血起病，其次为消化系统症状(26.9%)和生长发育迟缓(15.4%)。随病程进展可累及多个系统，包括骨髓衰竭(100%)、代谢紊乱(61.87%)、胃肠道症状(61.87%)等。外周血中线粒体DNA突变的异质性程度与预后密切相关。
图1 文献介绍
今天给大家带来的是发表在frontiers期刊，被引用13次的“Case Report: Clinical and Genetic Characteristics of Pearson Syndrome in a Chinese Boy and 139 Patients”
研究材料与方法样本：一名出生体重为2.5千克的男性儿童患者；文献检索收集的139例PS病例。
图2 病例筛选流程图
研究方法
全外显子测序和全线粒体基因组测序分析
抽取儿童与父母4毫升静脉血构建DNA文库，使用Illumina HiSeq X ten进行150bp的双端测序，cutadaptor过滤低质量reads，使用sentieon将核基因组的clean reads比对到hg19，将线粒体基因组的clean reads比对到hg38；去处重复读段，GATK进行核基因组、线粒体基因组SNV和INDEL检测，使用CNVkit计算相对拷贝数。
图3 Sentieon的作用
Sentieon是一款高效的生物信息分析软件，覆盖从原始测序数据到变异检测的完整分析流程。针对不同类型的检测提供了专业的分析方案：胚系突变检测：DNAseq和DNAscope流程；体细胞突变检测：TNseq和TNscope流程；
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研究结果患者症状
患者首次入院时的特异性表现为发热，伴有中性粒细胞和血小板减少。骨髓穿刺显示骨髓增生明显活跃，巨核细胞成熟受损。
17个月大入院时病情加重，出现了一系列严重的神经系统症状，包括癫痫发作和昏迷。同时还出现低血糖、血氨升高等代谢紊乱，以及心肌损伤的表现。并出现四肢肌力下降至III级，无法行走的运动功能障碍。
第三次入院主要表现是神经系统症状，表现为瞳孔对光反射减弱，且胰腺外分泌功能持续降低。
患者三次入院期间持续存在贫血、代谢性异常（表现为高乳酸血症）以及肝功能异常，会反复出现呕吐和胰腺功能异常。
图4 患者的主要临床特征
(A) 骨髓穿刺显示骨髓增生明显活跃，巨核细胞成熟受损
(B) 大脑DWI图像。弥散加权成像(DWI)显示左枕叶线性高信号
基因检测结果
全外显子测序未检测到突变，线粒体DNA测序显示在chrM: 6,224-9,287区域有3.063kb的缺失，包括部分MT-CO1、全部MT-TS1、MT-TD、MT-CO2、MT-TK、MT-ATP8、MT-ATP6、MT-CO3，母亲未携带相同突变，该突变此前未被报道和发表，认为这是一个新发突变。
患者基本信息
在性别分布方面，131例患者中包括71名男性和60名女性，男女比例约为1.18:1。
在发病年龄方面，128例患者中，54例在出生后1个月内发病，其次是1-6个月龄有41例。
在确诊时间上，105例患者中仅有8例在1个月龄内确诊，大多数患者（60例）在1岁后才得到确诊。
从发病到确诊的时间间隔分析显示，在103例患者中，最常见的是1-3年，共有27例，少于1个月的有23例。
在预后方面，130例有记录结局的患者中，死亡率超50%（69例）。其中，17例在1岁内死亡，32例在1-3岁期间死亡，20例在3岁后死亡。值得注意的是，在存活的病例中有2例发展为克尔尼-塞尔综合征（KSS）。
在67例记录了妊娠和出生史的患者中，4例早产，7例宫内生长受限，5例宫内窘迫，2例羊水胎粪污染，2例妊娠期羊水过少。
在家族史方面，57例中有4例存在相关家族史，包括1例母亲被诊断为进行性外眼肌麻痹（PEO），1例家庭前三胎死亡，1例母亲和祖母有震颤，1例同胞有PS家族史。另有1例报告了无关家族史，即父亲的叔叔有婴儿猝死综合征。
初始疾病症状
130例有明确的初始症状。最常见的症状为需要反复输血的难治性贫血，共112例，其中27例为合并中性粒细胞减少或血小板减少，58例以贫血为初始症状，35例有胃肠道症状（呕吐、腹泻和喂养困难），，20例生长发育迟缓，19例有代谢紊乱（代谢性酸中毒、高乳酸血症、低血糖和电解质紊乱），8例有胰腺外分泌功能不全。
疾病治疗过程的症状
所有患者都存在骨髓衰竭，表现为伴或不伴中性粒细胞减少和（或）血小板减少的难治性贫血。
有86例出现代谢紊乱和胃肠道症状，68例生长发育迟缓，59例肾脏疾病，55例胰腺外分泌功能不全，47例反复感染，33例眼部和肢体肌肉功能障碍导致的视觉受损，42例中枢神经系统受累，28例心脏疾病，25例糖尿病。患者随病程进展伴随着并发症，如肾脏疾病、心脏疾病等。
图5 139例患者的疾病特征
(A) Pearson综合征患者的发病年龄和从发病到确诊的时间
(B) 患者观察到的初始症状的百分比
(C) 疾病过程中观察到的症状百分比 a指腹泻和呕吐 b指甲状腺功能减退、生长激素缺乏和肾上腺功能不全
(D) 死亡组和存活组外周血线粒体突变异质性的比较 死亡组外周血线粒体DNA突变的平均异质性(76.29 ± 11.86%, n = 29)显著高于存活组(59.92 ± 23.87%, n = 26; t = 3.272, p < 0.01，左图) 对于4.977 kb缺失的患者(右图)，死亡组外周血线粒体DNA突变基因的平均异质性(79.64 ± 9.71%, n = 11)显著高于存活组(56.67 ± 27.65%, n = 9) (t = 2.58, p < 0.05) 误差线代表死亡组和存活组外周血异质性的标准差
线粒体DNA突变
共135例线粒体DNA突变，均为异质性突变，其中8例除异质性缺失外还有重复；30例为4.977 kb缺失，105例为其他线粒体DNA突变。缺失位点在nt.6074与nt.16082间，涉及的基因包括MT-CO1、MT-TS1、MT-TD、MT-CO2、MT-TK、MT-ATP8、MT-ATP6、MT-CO3、MT-TG、MT-ND3、MT-TR、MT-ND4L、MT-ND4、MT-TH、MT-TS2、MT-TL2、MT-ND5、MT-ND6、MT-TE、MT-CYB、MT-TT和MT-TP。
图6 患者的线粒体DNA突变
对儿童血液中线粒体DNA突变的分析显示存在3.063 kb (nt 6,224–9,287)的异质性缺失
线粒体DNA缺失异质性
85例检测到外周血和/或骨髓的异质性，在20-100%间。外周血中mtDNA缺失的异质性、外周血中4.977kb缺失的异质性与发病年龄之间均无显著相关性。死亡组外周血中mtDNA突变的平均异质性显著高于存活组。对于4.977kb缺失的患者，死亡组外周血中mtDNA突变基因的平均异质性高于存活组。
图7 外周血线粒体DNA缺失的异质性与发病年龄的相关性
图8 外周血4.977 kb缺失的异质性与发病年龄的相关性
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Pearson综合征是一种由线粒体DNA异质性缺失引起的母系遗传疾病。该疾病多为散发性，在已报告的139例中，仅57例提供了家族史，其中只有5例具有明确的家族史。由于基因异质性的特点，即使在同胞之间也会表现出不同的临床特征。
发病特点与初始表现
该病可在胎儿期即已发病，表现为贫血性胎儿水肿和心脏肥大。42.2%的患者在出生后1个月内发病，但诊断时间通常在1岁以后，表明存在诊断延迟的普遍现象。难治性贫血是最常见的初始表现。其他初始症状包括胃肠道症状、代谢紊乱和胰腺功能异常。
疾病进展与并发症
随着疾病进展，患者会出现多系统受累。几乎都会出现血液系统异常，包括贫血、中性粒细胞减少和血小板减少。骨髓检查可见环形铁粒幼红细胞或骨髓前体细胞空泡化，但早期可能难以发现这些特征性改变。
基因突变特征
发现3.063 kb的新发异质性缺失，外周血中的异质性为75%。最常见的是4.977 kb缺失突变，占22.2%，而其他不常见缺失占77.8%。研究发现，死亡组患者外周血中的线粒体异质性显著高于存活组，提示异质性程度可能与预后相关。
预后分析与临床启示
该病预后较差，死亡率达52.3%，多发生在3岁以下。主要死因包括感染后的代谢危象和多系统衰竭。
总结研究丰富了PS综合征的线粒体基因突变谱系和临床特征。除血液系统和胰腺功能障碍外，PS综合征还有较高的胃肠道和肾小管疾病发生率，外周血中的异质性程度与预后相关。
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